Yentreve

Yentreve

är ett preparat som Lilly Sweden AB marknadsför mot måttlig till svår ansträngnings-inkontinens. Det är Sveriges första och enda läkemedel mot ansträngningsinkontinens, ett tillstånd som enligt allmän uppfattning kräver kirurgisk behandling. 

Läs gärna först

kapitlet om inkontinens för den fulla förståelsen, klicka här. 

Olika typer av inkontinens

Man brukar tala om tre olika typer av inkontinens:
1. Ansträngnings- eller stressinkontinens
2. Trängningsinkontinens
3. Blandinkontinens

Ansträngningsinkontinens innebär att man läcker urin vid fysisk ansträngning, förknippat med ökat buktryck. Att t.ex. hosta, nysa, skratta, bära tungt eller motionera kan leda till att man läcker urin i varierande mängd, dock är det alltid små mängder i jämförelse med mängdena vid tängningsinkontinens.

Ansträngningsinkontinens

är den vanligaste formen av inkontinens och drabbar nästan uteslutande kvinnor. Detta beror framför allt på anatomiska skillnader beträffande urinvägarna. Kvinnan har ett kort och rakt urinrör (3-4 cm långt) medan mannens urinrör är långt. För kvinnan saknas även till stor del yttre strukturer som kan understödja blåsbotten och bidra till att stänga uriunröret (bidra till ökat slutningstryck).

Många kvinnor som lider av ansträngningsinkontinens försöker förebygga sitt läckage genom att ofta gå på toaletten. Detta kan tyvärr leda till att man utvecklar en blandinkontinens, d.v.s. en kombination av ansträngnings- och trängningsinkontinens.

Trängningsinkontinens

drabbar både kvinnor och män och innebär att man plötsligt blir kissnödig och inte hinner till toaletten i tid för att tömma blåsan. Detta beror på ofrivillig sammandragningar av urinblåsan, blåsan är ”överaktiv”. Normalt går man på toaletten mellan 4-8 gånger per dag medan en trängningsinkontinent person kissar 10-15 gånger.

Blandinkontinens

är som det låter en kombination av ansträngnings- och trängningsinkontinens. Man har symtom från de olika typerna och det är viktigt att reda ut vilken typ av läckage som orsakar mest problem.

Vem drabbas och varför

Minst en halv miljon svenskars liv påverkas av inkontinens. Undersökningar talar dock för att ca 15 % av alla kvinnor lider av urininkontinens i så hög grad att de behöver hjälp. Upp till 70-års ålder är det så kallad ansträngningsinkontinens som är vanligast. Ansträngningsinkontinens är den vanligaste formen av inkontinens hos kvinnor.

Ansträngningsinkontinens och graviditet

Anledningen till att kvinnor drabbas av ansträngningsinkontinens är ofta uttänjd muskulatur och bindväv i bäckenbottnen. Detta är kan vara en följd av graviditeter och förlossningar. Graviditeten innebär förändrade hormoner i kroppen. Detta medför att muskler och bindväv mjukas upp för att förbereda kvinnokroppen för förlossningen. Efter graviditet och amning återställs hormonbalansen men vissa vävnadsförändringar kan kvarstå.

Under förlossningens slutfas medför krystvärkarna en stor påfrestning för vävnaderna i underlivet och det är inte alltid som muskler och bindväv förmår att återhämta sig. Forskning har visat att den första graviditeten innebär störst risk för urinläckage men ytterligare graviditeter och förlossningar ökar risken.

Andra orsaker

Andra viktiga orsaker till ansträngningsinkontinens är kraftig övervikt, tunga lyft, operationer eller bindvävsskador i underlivet, ärftlighet, kroniska luftrörssjukdomar och långvarig förstoppning.

Orsaker till trängningsinkontinens

Trängningsinkontinens kan bland annat orsakas av bakterier i urinen (kroniska eller recidiverande urinvägsinfektioner), stenbildning i urinblåsan eller s.k. överaktiv blåsa. I många fall är man dock inte klar över orsaken till trängningarna.

Blandinkontinens

är en kombination av ansträngnings- och trängningsinkontinens. Ofta är symtomen av den ena sjukdomen mer framträdande än den andra.

Hur behandlas inkontinens?

Det finns idag ett antal olika behandlingsmöjligheter vid inkontinens. Här följer en sammanfattning av dem:

Ansträngningsinkontinens

Bäckenbotten - muskelträning

Ju förr man inser nyttan av knipövningar och ser deras samband med minskat urinläckage, desto bättre. Observera att bäckenbottenträning inte är något som enbart bör göras periodvis. Bäckenbottenmuskulaturen utgör själva ”golvet” i bukhålan och sträcker sig från blygdbenet och sittbensknölarna till svanskotan.

Bäckenbotten är av stor betydelse för kontinensen då den omsluter urinröret och ändtarmsöppningen. Den s.k. levatormuskeln upprätthåller det tryck som behövs för att förhindra läckage. Denna muskulatur bör kunna sammandras vid ökad belastning. Bäckenbottenträning (knipövning) är därför något som kvinnor i alla åldrar bör göra - oavsett om de har besvär med svag bäckenbotten eller inte. 

Läkemedelsbehandling

Det finns idag läkemedel som stärker muskulaturen kring urinröret och på så sätt förbättras urinrörets slutningsförmåga och därmed minskar risken för att du skall läcka urin. Läkemedel tillsammans med bäckenbottenträning ger oftast bäst effekt.

Operation

Den som har stora besvär av ansträngningsinkontinens kan behandlas med en operation. Under de senaste åren har operationsmetoderna förenklats och utförs idag i många fall med lokalbedövning eller med en relativt kort vårdtid.

Ytterligare ett alternativ att behandla ansträngningsinkontinens är att man med hjälp av sprutor injicerar ett ämne som bildar ”kuddar” i urinrörsväggen.

Trängningsinkontinens

Blåsträning

Detta innebär att du tillsammans med en uroterapeut eller läkare finner ut vissa strategier för att kunna hantera dina trängningar. Genom detta får du en ökad kunskap om den egna blåsans bristande funktion och hur den kan förbättras. 

Läkemedel mot ansträngningsinkontinens

Yentreve representerar ett nytt, icke invasivt alternativ, för behandling av ansträngningsinkontinens. Det ger tusentals kvinnor möjlighet till ett enklare liv.
Yentreve är ett komplement till bäckenbottenträning, det är ingen ingen ersättning. Läkemedelsförmånsnämnden har beslutat att Yentreve skall ingå i högkostnadsskyddet då bäckenbottenträning under 6 månader inte har gett tillräckligt resultat. Därefter skall Yentreve alltid kombineras med bäckenbottenträning.

Enligt beslut av Läkemedelsförmånsnämnden ingår YANTREVE i läkemdesfmånen vid behandling av måttlig till svår ansträngningsinkontinens först när enbart bäckenbottenträning under sex månader inte gett resultat och därefter alltid i kombination med fortsatt bäckenbottenträning.

Indikationer

Behandling av kvinnor med måttlig till svår ansträngningsinkontinens.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot duloxetin eller annan beståndsdel. Leversjukdom med nedsatt leverfunktion. Graviditet och amning.

YENTREVE skall inte användas tillsammans med icke-selektiva, irreversibla monoaminoxidashämmare - MAO-hämmare.

YENTREVE skall inte användas tillsammans med CYP1A2-hämmare såsom fluvoxamin, ciprofloxacin eller enoxacin eftersom kombinationen resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av duloxetin.

Dosering

Rekommenderad dos är 40 mg 2 gånger dagligen oberoende av måltider. Efter 2-4 veckors behandling bör ett återbesök planeras, för att utvärdera nyttan och toleransen av behandlingen. Om besvärande biverkningar kvarstår efter 4 veckor kan dosen sänkas till 20 mg 2 gånger dagligen. Emellertid finns endast begränsade effektdata med 20 mg YENTREVE 2 gånger dagligen.

Effekten hos YENTREVE har inte utvärderats längre än 3 månader i placebokontrollerade studier. Nyttan av behandlingen bör därför omprövas med regelbundna intervall.

Att kombinera YENTREVE med ett bäckenbottenträningsprogram kan vara mer effektivt än enbart endera behandlingen. Samtidig bäckenbottenträning bör övervägas.

Leverinsufficiens: YENTREVE skall inte användas till kvinnor med leversjukdom med nedsatt leverfunktion.

Njurinsufficiens: Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-80 ml/minut).

Äldre: Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre patienter.

Barn och ungdomar: Säkerhet och effekt hos duloxetin vid behandling av patienter i dessa åldersgrupper har inte studerats. Behandling med YENTREVE rekommenderas därför inte till barn och ungdomar.

Utsättning av behandling: Vid utsättning av YENTREVE efter mer än 1 veckas behandling rekommenderas vanligen gradvis nedtrappning av dosen (från 40 mg 2 gånger dagligen till antingen 40 mg 1 gång dagligen eller 20 mg 2 gånger dagligen) under 2 veckor. Detta för att minimera risken för utsättningssymptom.

Varningar och försiktighet

Mani och kramper: YENTREVE bör användas med försiktighet till patienter med tidigare mani eller diagnos på bipolär sjukdom och/eller kramper.

Kombination med antidepressiva: Försiktighet bör iakttas när YENTREVE tas i kombination med antidepressiva läkemedel. Speciellt rekommenderas inte kombination med selektiva, reversibla MAO-hämmare.

Mydriasis: Mydriasis har rapporterats i samband med duloxetinbehandling, och försiktighet bör därför iakttas när duloxetin förskrivs till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller patienter med risk för akut glaukom med trång kammarvinkel.

Nedsatt njurfunktion: Förhöjda plasmakoncentrationer av duloxetin förekommer hos patienter i hemodialys med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/minut). Det är inte troligt att patienter med gravt nedsatt njurfunktion drabbas av ansträngningsinkontinens.

Sackaros: YENTREVE innehåller sackaros. Patienter med sällsynta, ärftliga problem som fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sackaros-isomaltas-insufficiens bör inte ta detta läkemedel.

Blödningar: Blödningar från huden, t ex eckymos och purpura, har rapporterats vid behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-läkemedel). Försiktighet bör iakttas hos patienter som får antikoagulantia och/eller läkemedel som påverkar trombocytfunktionen och hos patienter med känd blödningsbenägenhet.

Utsättning av behandling: Vissa patienter kan få utsättningssymptom av YENTREVE, särskilt när behandlingen avslutas abrupt.

Hyponatremi: Hyponatremi har rapporterats i sällsynta fall, framförallt hos äldre, när YENTREVE ges tillsammans med andra läkemedel i samma farmakodynamiska grupp.

Självmordsfantasier och –tankar, självdestruktivt beteende: I likhet med andra läkemedel med likartad farmakologisk effekt (antidepressiva) har enstaka fall av ökade självmordsfantasier och –tankar samt enstaka fall av självdestruktivt beteende rapporterats under eller kort tid efter avslutad duloxetinbehandling. Behandlande läkare bör uppmana patienterna att söka vårdkontakt vid markant tilltagande, påträngande självmordsfantasier eller utpräglade ångestkänslor.

Interaktioner

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare): På grund av risk för serotonergt syndrom, skall YENTREVE inte användas i kombination med icke-selektiva, irreversibla monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Minst 14 dagar bör förflyta efter avslutad behandling med en MAO-hämmare. Baserat på duloxetins halveringstid, bör minst fem dagar förflyta efter avslutad behandling med YENTREVE, innan behandling med en monoaminoxidashämmare startas.

Serotonergt syndrom: I sällsynta fall har serotonergt syndrom rapporterats hos patienter som använder SSRI-preparat i kombination med andra serotoninaktiva läkemedel. Försiktighet bör iakttas om YENTREVE används i kombination med serotonergt potenta antidepressiva medel som SSRI-preparat, tricykliska antidepressiva som klomipramin eller amitriptylin, venlafaxin eller triptaner, tramadol och tryptofan.

CNS-läkemedel: Försiktighet rekommenderas om YENTREVE ges tillsammans med andra centralt verkande läkemedel eller substanser, inkluderande alkohol och sedativa läkemedel (bensodiazepiner, morfinliknande substanser, antipsykotika, fenobarbital, sederande antihistaminer).

Effekter av duloxetin på andra läkemedel

Läkemedel som metaboliseras av CYP1A2: I en klinisk studie påverkades inte farmakokinetiken signifikant hos teofyllin, ett CYP1A2-substrat, genom samtidig administrering av duloxetin (60 mg 2 gånger dagligen). Studien utfördes på män och det kan inte uteslutas att det hos kvinnor, som har lägre CYP1A2-aktivitet och högre plasmakoncentrationer av duloxetin, kan uppstå interaktion med CYP1A2-substrat.

Läkemedel som metaboliseras av CYP2D6: Samtidig administrering av duloxetin (40 mg 2 gånger dagligen) ökar AUC för tolterodin vid steady state (2 mg 2 gånger dagligen) med 71 % men påverkar inte farmakokinetiken hos dess aktiva 5-hydroximetabolit. Någon dosjustering rekommenderas därför inte. Försiktighet rekommenderas när duloxetin ges samtidigt med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6 och som har ett snävt terapeutiskt index.

Orala antikonceptionsmedel och andra steroider: Resultat från in vitro-studier visar att duloxetin inte inducerar den katalytiska aktiviteten av CYP3A. Specifika läkemedelsinteraktionsstudier in vivo har inte genomförts.

Effekter av andra läkemedel på duloxetin

Antacida och H2-antagonister: Samtidig administrering av YENTREVE och antacida som innehåller aluminium och magnesium eller famotidin visade ingen signifikant effekt på hastighet eller grad av absorption av duloxetin efter administrering av en 40 mg oral dos.

Hämmare av CYP1A2: Eftersom CYP1A2 är involverat i metabolismen av duloxetin, är det sannolikt att samtidig användning av YENTREVE och potenta hämmare av CYP1A2 leder till högre koncentrationer av duloxetin. Fluvoxamin (100 mg 1 gång dagligen), en potent CYP1A2-hämmare, minskade oralt plasmaclearance av duloxetin med cirka 77 % och ökade AUC0-t 6-faldigt. YENTREVE skall därför inte ges tillsammans med potenta CYP1A2-hämmare som fluvoxamin.

Graviditet

Kategori B:3. Data från behandling av gravida kvinnor med duloxetin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid en lägre systemisk exponering (AUC) av duloxetin än den högsta kliniska exponeringen. Risken för människa är okänd. Utsättningssymptom kan förekomma hos det nyfödda barnet, vars mödrar använt duloxetin strax före förlossning. YENTREVE är kontraindicerat under graviditet.

Amning

Grupp IVa. Duloxetin och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos digivande råttor. I en peri-/postnatal toxicitetsstudie på råtta sågs negativa effekter på beteendet hos avkomman. Utsöndring av duloxetin och/eller dess metaboliter i human modersmjölk har inte studerats. YENTREVE är kontraindicerat vid amning.

Biverkningar

De vanligaste biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med YENTREVE är illamående, muntorrhet, trötthet, sömnlöshet och förstoppning. Biverkningarna debuterade vanligtvis under den första behandlingsveckan. Emellertid var de flesta av de vanligast förekommande biverkningarna milda till måttliga och försvann inom 30 dagar efter debut (t ex illamående).

I placebokontrollerade, kliniska studier resulterade duloxetinbehandling under upp till 12 veckor i en liten ökning av medelvärdet för ALAT, ASAT och kreatininfosfokinas; CK (2,1 E/liter, 1,3 E/liter respektive 5,8 E/liter) vid studiens slut jämfört med utgångsvärdet. Vid analysen observerades enstaka, övergående, onormala värden oftare hos duloxetinbehandlade patienter i jämförelse med placebobehandlade patienter.

Överdosering

Vid akut förgiftning kan Giftinformationscentralen rådfrågas, tel. 08-736 03 84 (endast för sjukvårdspersonal) eller 112.Den kliniska erfarenheten av överdosering av duloxetin hos människa är begränsad. Inga dödsfall har rapporterats vid överdosering i kliniska prövningar innan produkten marknadsfördes. Fyra icke-fatala fall av akut intag av duloxetin (300-1400 mg), enbart eller i kombination med andra läkemedel, har rapporterats.Det finns ingen specifik antidot för duloxetin. Fri luftväg bör säkerställas. Samtidigt med lämplig symptomatisk och understödjande behandling bör monitorering av hjärtfunktionen och vitala tecken ske. Ventrikelsköljning kan vara indicerat tidigt efter intag eller till symptomatiska patienter. Aktivt kol kan vara av värde för att reducera absorptionen. Duloxetin har en stor distributionsvolym, varför forcerad diures, hemoperfusion och utbytesperfusion sannolikt inte är av värde.

Farmakodynamik

Duloxetin är en kombinerad serotonin (5-HT)- och noradrenalinåterupptagshämmare. Substansen är en svag hämmare av dopaminåterupptag samt har en liten affinitet till histaminreceptorer, dopaminerga, kolinerga och adrenerga receptorer.

I djurförsök leder förhöjda nivåer av 5-HT och noradrenalin i sakrala ryggmärgen till ökad tonus i urethra genom förhöjd pudendal nervstimulering av urinrörets tvärstrimmiga slutmuskel. Detta sker endast under miktionscykelns fyllnadsfas. Hos kvinnor antas en liknande mekanism resultera i ökat slutningstryck i urethra under fyllnadsfasen vid fysisk ansträngning, vilket kan förklara duloxetins effekt vid behandling av kvinnor med ansträngningsinkontinens.

Effekten av 40 mg duloxetin 2 gånger dagligen vid behandling av ansträngningsinkontinens har fastställts i fyra dubbelblinda, placebokontrollerade studier, i vilka 1 913 kvinnor med ansträngningsinkontinens (22-83 år) randomiserades; 958 av dessa patienter erhöll duloxetin och 955 placebo. De primära effektvariablerna var frekvens inkontinensepisoder (IEF) från dagboksdata och poäng i ett frågeformulär om livskvalitet specifikt framtaget för patienter med urininkontinens (I-QOL).

Frekvens av inkontinensepisoder: I alla fyra studierna uppvisade den duloxetinbehandlade gruppen en 50 % eller större median minskning av antalet inkontinensepisoder (IEF) jämfört med 33 % minskning för den placebobehandlade gruppen. Skillnaden observerades vid varje besök, efter 4 veckors medicinering (duloxetin 54 % och placebo 22 %), 8 veckors medicinering (52 % och 29 %) och 12 veckors medicinering (52 % och 33 %).

I ytterligare en studie, som var begränsad till patienter med svår ansträngningsinkontinens, fann man att samtliga patienter som svarade på duloxetin gjorde detta inom 2 veckor.

Effekten hos YENTREVE har inte utvärderats längre än 3 månader i placebokontrollerade studier. Den kliniska fördelen med YENTREVE jämfört med placebo har inte visats på kvinnor med lätt ansträngningsinkontinens, vilket i randomiserade studier definierats som kvinnor med färre än 14 inkontinensepisoder per vecka. Hos dessa kvinnor förmodas YENTREVE inte ge några ytterligare fördelar jämfört med konservativ behandling.

Livskvalitet: Poängtalen som erhölls i ett frågeformulär om livskvalitet specifikt för inkontinens förbättrades signifikant i den duloxetinbehandlade gruppen jämfört med den placebobehandlade gruppen (9,2 respektive 5,9 i poängförbättring, p<0,001). På en global skattningsskala (PGI) uppgav signifikant fler kvinnor i duloxetingruppen att deras symptom på ansträngningsinkontinens förbättrades efter behandling, jämfört med kvinnor som använde placebo (64,6 % respektive 50,1 %, p<0,001).

YENTREVE och tidigare inkontinenskirurgi: Begränsade data tyder på att nyttan med YENTREVE inte är sämre hos kvinnor med ansträngningsinkontinens som tidigare genomgått inkontinenskirurgi.

YENTREVE och bäckenbottenträning

Under en 12-veckors, blind, randomiserad, kontrollerad studie uppvisade YENTREVE en större minskning av antalet inkontinensepisoder i jämförelse med antingen placebo eller enbart bäckenbottenträning. Kombinerad behandling (duloxetin + bäckenbottenträning) visade större förbättring avseende både användning av inkontinensskydd och sjukdomsspecifika livskvalitetsmått än enbart YENTREVE eller enbart bäckenbottenträning.

Farmakokinetik

Duloxetin ges som en enda enantiomer. Duloxetin metaboliseras i stor utsträckning av oxiderande enzymer (CYP1A2 och det polymorfa CYP2D6) följt av konjugering. Duloxetins farmakokinetik uppvisar stor interindividuell variation (vanligtvis 50-60 %), delvis beroende på kön, ålder, rökning och förmåga att metabolisera läkemedel via CYP2D6.

Duloxetin absorberas väl efter oral administrering med Cmax 6 timmar efter dosintag. Absolut oral biotillgänglighet av duloxetin varierar från 32 % till 80 % (medelvärde 50 %, n=8 personer). Föda fördröjer tiden till maximal koncentration från 6 till 10 timmar och minskar absorptionsgraden marginellt (cirka 11 %).

Duloxetin binds till cirka 96 % till plasmaproteiner. Duloxetin binder till både albumin och alfa-1- surt glykoprotein. Proteinbindningen påverkas ej av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Duloxetin metaboliseras i stor utsträckning och metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urinen. Både CYP2D6 och CYP1A2 katalyserar bildningen av de 2 huvudmetaboliterna glukuronidkonjugat av 4-hydroxiduloxetin och sulfatkonjugat av 5-hydroxi-6-metoxiduloxetin. Baserat på in vitro-studier, anses de cirkulerande metaboliterna av duloxetin farmakologiskt inaktiva. Duloxetins farmakokinetik hos långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 har inte undersökts specifikt. Begränsade data tyder på att plasmanivåerna av duloxetin är högre hos dessa patienter.

Halveringstiden för eliminationen av duloxetin efter en oral dos varierar från 8 till 17 timmar (medelvärde 12 timmar). Duloxetins plasmaclearance varierar efter en intravenös dos från 22 l/timme till 46 l/timme (medelvärde 36 l/timme). Oralt plasmaclearance av duloxetin efter en oral dos varierar från 33 l/timme till 261 l/timme (medelvärde 101 l/timme).

Särskilda patientgrupper

Ålder: Farmakokinetiska skillnader förekommer mellan yngre och äldre kvinnor (=65 år) (AUC ökar med ungefär 25 % och halveringstiden är ungefär 25 % längre hos äldre). Graden av dessa förändringar är dock inte tillräcklig för att motivera en dosjustering.

Nedsatt njurfunktion: Patienter i dialys med njursjukdom i slutstadiet uppvisade 2 gånger högre Cmax- och AUC-värde för duloxetin i jämförelse med friska försökspersoner. Farmakokinetiska data för duloxetin är begränsade hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens: Måttlig leversjukdom (Child Pugh klass B) påverkade duloxetins farmakokinetik. Oralt plasmaclearance var 79 % lägre, terminal halveringstid 2,3 gånger längre och AUC 3,7 gånger större för duloxetin hos patienter med måttlig leversjukdom jämfört med friska försökspersoner. Duloxetins och dess metaboliters farmakokinetik har inte studerats på patienter med lätt eller svår leverinsufficiens.

Läkemedel mot trängningsinkontinen

Det finns läkemedel som dämpar blåsans aktivitet. Se information om Vesicare.

Tag kontakt genom att använda kontaktformuläret i sidans toppmeny, eller klicka här.

Frågor och kommentarer kan skickas med e-post här.

Yentreve

marknadsförs mot

ansträngningsinkontinens